Maria Gnoli (medico dirigente) e Luca Sangiorgi (direttore) del reparto di Malattie rare scheletriche dell’Irccs Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna
Gli osteocondromi multipli sono una patologia su base genetica della cartilagine di accrescimento, la cui diagnosi è clinica e radiografica. A volte c’è un’indicazione chirurgica. La complicanza più severa è la trasformazione maligna delle lesioni
La patologia delle esostosi multiple o osteocondromi multipli (Omim #133700, #133701) (1) è una malattia rara della cartilagine di accrescimento, su base genetica, caratterizzata dall’insorgenza di escrescenze ossee ricoperte da tessuto cartilagineo (esostosi, anche dette osteocondromi) in prossimità delle articolazioni. La patologia viene anche chiamata acalasia diafisaria o osteocondromatosi multipla.
Le esostosi possono creare deviazioni scheletriche (ginocchia valghe, lussazione del capitello radiale a causa dell’accorciamento dell’ulna) e compressioni delle strutture circostanti con possibile formazione di borsiti.
La complicanza più severa, seppur rara, è rappresentata dalla trasformazione maligna di una di queste lesioni in condrosarcoma periferico.
L’espressione clinica della patologia presenta variabilità inter e intra-familiare (2).
Epidemiologia
La prevalenza riportata in letteratura medica è di circa 1:50.000, sembra maggiore nei maschi (1.5:1), ma potrebbe essere sottostimata (2).
Le esostosi osteocartilaginee o osteocondromi sono neoformazioni benigne tra le più comuni neoplasie dell’osso, rendendo conto di circa il 30% dei tumori benigni dell’osso. Il reperto di una sola esostosi (esostosi solitaria) non è raro nella popolazione generale; si stima che l’1-2% dei pazienti che si sottopongono a un’indagine radiografica presentino una esostosi solitaria (3).
L’esostosi solitaria è circa sei volte più frequente della forma multipla e non rappresenta una condizione su base genetica. La presenza di due o più esostosi, invece, caratterizza gli osteocondromi multipli, una malattia su base genetica.
Negli osteocondromi multipli le esostosi si sviluppano in genere nella prima decade di vita e aumentano in numero e dimensioni fino alla maturità scheletrica dell’individuo. Le prime esostosi generalmente compaiono nell’infanzia, raramente sono presenti alla nascita.
Patogenesi e genetica
Si tratta di una malattia a trasmissione autosomica dominante. Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere l’alterazione genetica, e quindi la patologia, a ciascuno dei propri figli. Varianti patogenetiche dei geni EXT1 ed EXT2 (mutazioni puntiformi o, meno comunemente, delezioni/duplicazioni) rendono conto del 70-95% dei pazienti. I geni codificano, per le esostosine, delle glicotransferasi transmembrana coinvolte nella biosintesi e nell’allungamento delle catene dell’eparan solfato (2-9).
Generalmente non esistono portatori sani della patologia e ogni paziente ha una probabilità del 50% di generare figli affetti. L’espressione clinica della patologia (numero, dimensione, localizzazione delle esostosi) è variabile da individuo a individuo, anche all’interno della stessa famiglia
Nella maggior parte dei casi la malattia viene ereditata da un genitore affetto, ma può manifestarsi in modo sporadico, in questo caso generalmente dovuta a una mutazione di nuova insorgenza (de novo) nell’individuo affetto.
Studi condotti su ampie casistiche hanno evidenziato una tendenza a sviluppare la patologia in forma più severa in presenza di mutazioni a carico del gene EXT1 e nel sesso maschile (10); tuttavia non è possibile predire con precisione in base al dato molecolare l’espressione clinica della malattia, che presenta marcata variabilità da individuo a individuo.
Uno studio sulla storia naturale della malattia in una casistica italiana di 158 pazienti pediatrici suggerisce, in accordo con altri lavori, come la presenza di un numero maggiore di esostosi sia indicativa di una evoluzione con una espressione clinica della malattia più severa (11).
Aspetto radiologico di esostosi
Segni e sintomi
Le esostosi sono escrescenze ossee rivestite da un cappuccio cartilagineo e possono essere peduncolate o sessili (a larga base di impianto) e le dimensioni sono variabili (2).
Le sedi più frequentemente coinvolte sono le ossa lunghe delle estremità, in particolare a livello del ginocchio, tuttavia le esostosi si possono localizzare in tutte le ossa dello scheletro eccetto quelle della volta cranica e facciali.
Le esostosi possono determinare deviazioni scheletriche o deformità, in particolare a carico dell’avambraccio (aspetto simil Madelung con accorciamento dell’ulna e incurvamento del radio) (39-60%), asimmetria nella lunghezza degli arti (10-50%), valgismo o varismo del ginocchio (8-33%).
Altre complicanze possono essere borsiti, artriti (14%), compressione di tendini e nervi (22,6%) e vasi (11,3%) o compressione del midollo spinale (0,6%). Nei pazienti con osteocondromi multipli si possono osservare anomalie di cicatrizzazione (2). Generalmente i pazienti con osteocondromi multipli presentano una statura inferiore alla media della popolazione generale e dei fratelli o sorelle non affetti.
L’esatta incidenza della trasformazione maligna non è ben definita, risulta variabile in diverse casistiche in letteratura medica (stimata in circa 0,5-2% dei casi; 5-7% in altri lavori). Tale trasformazione generalmente interessa l’età adulta.
Diagnosi
La diagnosi è clinico-radiologica in prima battuta e si pone in presenza di almeno due esostosi radiograficamente confermate (2).
L’analisi molecolare dei geni EXT1 ed EXT2 permette di confermare la diagnosi clinica nella larga maggioranza dei casi, tuttavia è noto che in alcuni casi non si riscontrano alterazioni a carico di tali geni, pertanto l’esito negativo dell’analisi molecolare non esclude a priori la diagnosi. In questi casi la patologia verosimilmente è legata a varianti patogenetiche a carico di geni non ancora noti.
La diagnosi differenziale si pone con altre patologie, tra cui la metacondromatosi (legata a varianti patogenetiche del gene PTPN11), caratterizzata da lesioni esostosiche che si sviluppano verso le articolazioni e da encondromi. Alcune condizioni non ereditarie (malattia di Ollier o displasia epifisaria emimelica) sono distinguibili in base all’aspetto radiologico e il quadro clinico e non rappresentano condizioni ereditarie.
La presenza di esostosi multiple, insieme ad altri segni clinici e ritardo mentale, caratterizza due sindromi da delezione di geni contigui: la sindrome tricofalangea tipo 2 o Langer Gedion (legata a una microdelezione cromosomica che coinvolge il gene EXT1 e il gene TRPS1) e la sindrome di Potocki-Shaffer (microdelezione della regione 11p12-p11.2, che include EXT2) (1).
Trattamento
Attualmente il trattamento è sintomatico. In considerazione della variabilità di espressione clinica è necessario follow-up periodico, in particolare in età pediatrica, al fine di gestire le possibili complicanze (deviazioni assiali, dolore e deficit funzionale per compressioni nervose, ecc.) che gli osteocondromi possono determinare durante l’accrescimento scheletrico. Il trattamento, nei casi indicati, è chirurgico, con asportazione della lesione, preferibilmente presso centri di riferimento.
Le nuove acquisizioni in merito alle basi molecolari della patologia hanno posto le basi per ulteriori studi, finalizzati a indentificare potenziali trattamenti farmacologici. In particolare, l’effetto della perdita di espressione di eparan solfato sulla via di segnale della bone morphogenetic protein giocherebbe un ruolo nella formazione delle esostosi. È stata evidenziata un’azione dei retinoidi nello sviluppo e nell’accrescimento scheletrico (12), per cui sono stati intrapresi studi preclinici, che suggeriscono come un agonista selettivo del recettore γ dell’acido retinoico rappresenti un potenziale trattamento per la malattia (13). Ulteriori studi saranno necessari per chiarire questi aspetti.
La complicanza più severa è rappresentata dalla trasformazione maligna di un’esostosi, pertanto è indicato un monitoraggio al fine di identificare precocemente i casi con trasformazione maligna. In particolare alcuni autori suggeriscono, in base a revisione della letteratura, un monitoraggio annuale mediante risonanza magnetica in tutti i pazienti affetti da osteocondromi multipli, tra i 20 e 40 anni, sebbene non si tratti di indicazioni conclusive e siano dibattute le sedi da indagare (14).
Conclusioni
Gli osteocondromi multipli sono una patologia su base genetica della cartilagine di accrescimento, la cui diagnosi è clinica e radiografica e che necessita follow-up per gestione delle complicanze della patologia, sia in età pediatrica, sia in età adulta, in particolare per quanto attiene alla complicanza più severa (la trasformazione maligna di una delle lesioni), per cui è indicato monitoraggio clinico-strumentale, in particolare per quelle lesioni che hanno localizzazione profonda e che sembrano soggette a una maggiore incidenza di questa complicazione.
Maria Gnoli
Luca Sangiorgi
Bibliografia
1. Omim, Online Mendelian Inheritance in Man. An online catalog of human genes and genetic disorders. www.omim.org
2. Bovée JV. Multiple osteochondromas. Orphanet J Rare Dis. 2008 Feb 13;3:3.
3. Alabdullrahman LW, Byerly DW. Osteochondroma. 2021 Aug 15. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. PMID: 31335016
4. Vink GR, White SJ, Gabelic S, Hogendoorn PC, Breuning MH, Bakker E. Mutation screening of EXT1 and EXT2 by direct sequence analysis and MLPA in patients with multiple osteochondromas: splice site mutations and exonic deletions account for more than half of the mutations. Eur J Hum Genet. 2005 Apr;13(4):470-4.
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