Gaetano Paride Arcidiacono
Clinica Medica 1, Dipartimento di Medicina, Università di Padova
> Sandro Giannini
Clinica Medica 1, Dipartimento
di Medicina, Università di Padova
La displasia fibrosa dell’osso è una malattia rara dello scheletro, su base genetica ma non ereditaria, la cui manifestazione clinica più frequente è il dolore osseo. Ecco una guida per la diagnosi precoce, condotta su base clinico-radiologica
La displasia fibrosa dell’osso è una malattia rara dello scheletro, su base genetica ma non ereditaria, in cui alcune aree di tessuto osseo vengono sostituite da un tessuto fibroso patologico, responsabile della sintomatologia algica caratteristica della malattia, nonché di un aumento della fragilità ossea con elevato rischio fratturativo.
La displasia fibrosa dell’osso può presentarsi in tre forme:
– monostotica (60% dei casi), se coinvolge un solo segmento osseo, senza manifestazioni extrascheletriche;
– poliostotica (35% dei casi), se coinvolge più di un segmento osseo, senza manifestazioni extrascheletriche;
– sindrome di McCune-Albright (Mas) (meno del 5% dei casi), nel caso in cui le lesioni ossee si associano ad almeno una manifestazione extrascheletrica, oppure in caso di due o più manifestazioni extrascheletriche, anche senza displasia ossea.
La prevalenza della malattia non è facilmente determinabile in quanto spesso, soprattutto nella forma monostotica, decorre in modo asintomatico, venendo riscontrata accidentalmente in corso di indagini radiologiche eseguite per altri motivi; al contempo spesso i pazienti con malattia monostotica non sono adeguatamente valutati per evidenziare la presenza di lesioni scheletriche in altra sede o di manifestazioni extrascheletriche. Si stima comunque che la prevalenza della malattia possa essere di 1:30.000, senza differenze tra i due generi.
Fisiopatologia
La displasia fibrosa dell’osso/Mas è causata da mutazioni all’interno del locus Gnas sul cromosoma 20q13.3, che codifica per la proteina Gs, una GTPasi che interviene nella trasduzione del segnale intracellulare. Tali mutazioni hanno un effetto attivante nei confronti di Gs, con conseguente potenziamento del segnale intracellulare a valle, e interessano esclusivamente le cellule somatiche, pertanto non sono ereditarie e possono comparire in diverse fasi dello sviluppo embrionario, cosicché le cellule che esprimono costitutivamente Gs migrano insieme alle cellule normali all’interno dello scheletro e del tessuto extrascheletrico, portando al fenomeno detto mosaicismo; si ipotizza che tanto più precoce è la comparsa della mutazione e tanto più estesa è la malattia.
L’espressione incontrollata di Gs altera la differenziazione delle cellule osteoprogenitrici determinando un attivo processo di rimodellamento in cui, all’aumento del riassorbimento osseo, si associa la formazione di tessuto anomalo, cui consegue una maggiore fragilità del tessuto stesso.
In alcuni pazienti le cellule ossee immature producono un eccesso di Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23), un ormone regolatore dell’omeostasi del fosfato che ne inibisce il riassorbimento renale e, tramite l’inibizione della conversione della vitamina D nella sua forma attiva, ne riduce l’assorbimento intestinale, portando così a un certo grado di ipofosfatemia. L’eccesso di FGF23 correla con l’estensione della malattia e si associa a un maggiore rischio di dolore osseo e fratture.
Manifestazioni cliniche
Manifestazioni scheletriche
Nelle forme sintomatiche la manifestazione clinica più frequente è rappresentata dal dolore osseo, di intensità variabile, che può essere accentuato dalla palpazione del segmento osseo e che può peggiorare con l’avanzare dell’età; talvolta, soprattutto nei casi di dolore di recente insorgenza o di peggioramento di noto dolore già presente, sottende la presenza di fratture, il cui rischio è aumentato nei segmenti ossei coinvolti.
Spesso sono presenti deformità ossee, più frequentemente osservate a livello delle ossa cranio-facciali o delle ossa lunghe degli arti, ad esempio la deformità a “bastone di pastore” del femore prossimale. Nella malattia poliostotica è inoltre spesso presente un coinvolgimento del rachide, la cui manifestazione più frequente è rappresentata dalla scoliosi (fino al 40% dei casi) che, a differenza della forma idiopatica, si caratterizza per progressione anche dopo la fine della fase della crescita.
Le lesioni ossee possono essere responsabili di complicanze neurologiche da compressione nervosa; tali manifestazioni includono radicolopatie periferiche (da compressione dei nervi spinali), cecità (da compressione del nervo ottico) e sordità (spesso descritta nella forma cranio-facciale).
Da segnalare infine la possibilità di evoluzione neoplastica delle lesioni; l’istologia più frequente è rappresentata dall’osteosarcoma seguita da fibrosarcoma e condrosarcoma; tale evenienza può essere sospettata in caso di sintomatologia algica progressivamente ingravescente associata a edema del segmento osseo coinvolto.
Manifestazioni extrascheletriche
Le manifestazioni extrascheletriche originariamente descritte da McCune e Albright includevano pubertà precoce, ipertiroidismo e macchie caffellatte (fig. 1f), ovvero lesioni cutanee iperpigmentate, non rilevate, dai margini irregolari e frastagliati, che solitamente compaiono in una metà del corpo senza oltrepassare la linea mediana. Le altre manifestazioni extrascheletriche sono descritte nella tabella 1. Da segnalare anche la cosiddetta sindrome di Mazabraud, caratterizzata dall’associazione di displasia fibrosa dell’osso/Mas e mixomi intramuscolari.
Diagnosi
Nella maggior parte dei casi la diagnosi di displasia fibrosa dell’osso/Mas è clinico-radiologica e basata sulla valutazione dell’estensione delle lesioni scheletriche e sulle caratteristiche dermatologiche ed endocrinologiche. Ecco le principali metodiche di imaging utilizzate per questa diagnosi.
– Radiologia convenzionale: le lesioni displastiche di solito appaiono con aspetto a ground-glass, come lesioni cistiche radiotrasparenti o come lesioni miste cisto-sclerotiche (figg. 1a e 1b).
– Scintigrafia ossea: utile per valutare l’estensione della malattia, in quanto nelle aree di attività della malattia si documenta un aumento di captazione del radionuclide, sebbene non specifico della displasia fibrosa (figg. 1d e 1e).
– Tomografia computerizzata e risonanza magnetica: sono utili per una migliore caratterizzazione delle lesioni, anche in ottica pre-chirurgica (fig. 1c).
La biopsia ossea infine non è utilizzata di routine, ma è necessaria solo nei casi in cui gli elementi clinici e radiologici non siano sufficienti per la diagnosi oppure nel sospetto di evoluzione neoplastica.
Nella tabella 2 sono riportate le principali diagnosi differenziali delle lesioni ossee fibrodisplastiche.
Trattamento
È importante suggerire ai pazienti con displasia fibrosa dell’osso/Mas una serie di accorgimenti associati a una buona salute ossea e in particolare assumere un’adeguata quantità di calcio, ottenere livelli sufficienti di 25-OH-vitamina D, cessare di fumare, ridurre il consumo di alcolici e mantenere un peso corporeo ottimale. Per una migliore gestione è importante che i pazienti vengano differiti presso centri specializzati.
Per quando riguarda il dolore osseo, la prima linea terapeutica è rappresentata dal paracetamolo, seguito dai Fans, considerando il profilo di sicurezza renale e gastrointestinale; in alternativa possono essere utilizzati gli oppioidi (ad esempio tramadolo).
Se il dolore sviluppa caratteristiche neuropatiche, in analogia con altre sindromi dolorose ma in assenza di trial clinici specifici, è suggerita la terapia con analgesici atipici (amitriptilina, gabapentin, pregabalin e duloxetina).
L’utilizzo dei bisfosfonati è stato proposto per i quadri di dolore persistente moderato-severo (Vas score > 3/10), previa verifica dei livelli di calcemia e di creatininemia nonché della correzione di un’eventuale ipofosfatemia. Le due molecole comunemente usate sono pamidronato e zoledronato, mentre non esistono solide evidenze sull’utilizzo dei bisfosfonati orali, così come degli altri agenti anti-riassorbitivi.
Relativamente all’ipofosfatemia iperfosfaturica, è indicato il trattamento con sali di fosfato e analoghi attivi della vitamina D (ad esempio calcitriolo), avendo come obiettivo quello di mantenere i livelli plasmatici di fosforo ai limiti inferiori di norma ed evitando l’iperparatiroidismo.
Per il trattamento dei disturbi endocrinologici si rimanda invece alle linee guida specifiche per il disturbo in questione.
La chirurgia infine è indicata nella prevenzione o nel trattamento di fratture o deformità maggiori, in particolare a carico del distretto cranio-facciale, del rachide e degli arti inferiori; le lesioni degli arti superiori raramente richiedono un trattamento chirurgico. Non ci sono controindicazioni specifiche per l’intervento chirurgico nei pazienti con displasia fibrosa dell’osso, tuttavia è necessario considerare che esiste un rischio elevato di recidiva locale.
Bibliografia
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