Massimiliano Mazzone
In un primo lavoro pubblicato su Nature (1), gli autori dimostrano un dialogo metabolico tra un tipo di cellule infiammatorie, i macrofagi, e le cellule staminali muscolari, chiamate satelliti, che, se potenziato con un inibitore dell’enzima GLUD1, favorisce il rilascio di glutammina. In questo modo l’aminoacido migliora la rigenerazione muscolare stimolando la proliferazione e il differenziamento delle cellule staminali, e quindi aumentando le prestazioni fisiche in modelli sperimentali di degenerazione muscolare come traumi, ischemia e invecchiamento. I ricercatori hanno osservato che, in seguito a danni muscolari degenerativi, tra i quali l’invecchiamento, i normali livelli di glutammina nel muscolo diminuiscono in conseguenza della morte del tessuto muscolare. La ri-stabilizzazione dei livelli originali di glutammina stimola la rigenerazione delle fibre muscolari.
La glutammina assume quindi il ruolo di molecola sensore, garante dell’integrità tissutale, per cui i suoi livelli all’interno del tessuto muscolare controllano un programma rigenerativo. Inoltre, lo studio suggerisce l’enzima GLUD1 come bersaglio terapeutico per promuovere la rigenerazione muscolare dopo lesioni acute come traumi o ischemie, oppure in condizioni degenerative croniche come appunto l’invecchiamento.
Lo studio, oltre al suo potenziale traslazionale, fornisce spunti chiave in diversi ambiti medico-scientifici tra cui il metabolismo del sistema immunitario, la biologia delle cellule staminali e la fisiologia del muscolo.
Ma gli studi sulla glutammina hanno portato un importante contributo anche per la ricerca sul cancro. Il lavoro pubblicato sulla rivista Embo Molecular Medicine (2) analizza la glutammina sintetasi (GS), cioè l’enzima che genera glutammina dal glutammato, come il crocevia che controlla il rilascio di mediatori infiammatori. L’inibizione farmacologica della GS nei macrofagi blocca le metastasi aumentando l’immunità anti-tumorali.
Su questa base è stato valutato il potenziale farmacologico di derivati del glufosinato, comunemente usato come erbicida, nel ruolo di inibitori specifici della glutammina sintetasi nella lotta alle metastasi. I ricercatori hanno scoperto che il glufosinato ricabla i macrofagi sia nel tumore primario che nella sede metastatica, contrastando l’immunosoppressione e la formazione di nuovi vasi tumorali. Questo effetto è stato osservato in modelli sperimentali murini in condizioni di malattia primaria e metastatica o dopo rimozione del tumore primaria nel trattamento di ricaduta metastatica. Il trattamento con glufosinato è stato ben tollerato, senza tossicità epatica o cerebrale, né difetti ematopoietici. Questi risultati, in conclusione, identificano il bersagliamento farmacologico della glutammina sintetasi come prospettiva utile per ricablare le funzioni dei macrofagi. Un potenziale straordinario per il trattamento delle metastasi tumorali.
«Questi due studi offrono conoscenza biologica sia nel campo della rigenerazione tissutale che della progressione tumorale – spiega Massimiliano Mazzone –, ma identificano già in questa fase due molecole sulle quali lavorare per creare nuovi farmaci».
Andrea Peren
Giornalista Tabloid di Ortopedia
1. Shang M, Cappellesso F, Amorim R, Serneels J, Virga F, Eelen G, Carobbio S, Rincon MY, Maechler P, De Bock K, Ho PC, Sandri M, Ghesquière B, Carmeliet P, Di Matteo M, Berardi E, Mazzone M. Macrophage-derived glutamine boosts satellite cells and muscle regeneration. Nature. 2020 Oct 28.
2. Menga A, Serra M, Todisco S, Riera-Domingo C, Ammarah U, Ehling M, Palmieri EM, Di Noia MA, Gissi R, Favia M, Pierri CL, Porporato PE, Castegna A, Mazzone M. Glufosinate constrains synchronous and metachronous metastasis by promoting anti-tumor macrophages. EMBO Mol Med. 2020 Sep 4;12(10):e11210.
